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四慢性应激的研究方向（第2页）

（二）急性应激和慢性应激诱发的行为学差异

同样的应激在生命个体的不同阶段诱导的应激反应却不相同，因此而派生出出生前应激、妊娠期应激等动物应激模型；不同的应激模型诱导的行为反应也存在差异，如前所述的社会应激，束缚应激，足电击等；同样道理，若个体暴露相同的应激但持续时间不同（如慢性或急性暴露）也会有所不同。

以束缚应激模型为例，束缚应激动物模型是常用的应激研究手段之一，急性束缚应激可以诱导开放场探索行为的减少，CRF和去甲肾上腺素能系统参与调节束缚应激诱导的探索行为。

研究结果显示单次急性束缚应激并没有改变动物的摄食行为，而慢性束缚应激显著增加甜食的摄取，当慢性束缚应激在测试前给予地西泮，这种行为能够被逆转，结果显示慢性束缚应激增加了对甜食的食欲，这与饥饿无关。

束缚应激还能够降低小鼠的母性行为，野生小鼠在应激停止后能恢复到接近正常的水平，而神经介素B受体缺失小鼠则不能恢复过来，结果显示神经介素B受体信号通路的功能障碍可能是应激敏感的风险因子之一。

慢性束缚应激能够诱导抑郁样行为，是抑郁症模型的建立方法之一，动物模型研究显示应激能够减轻动物体重，而应激撤销后体重就慢慢恢复了，同时表现出焦虑增加和HPA轴对于新应激因子的反应增强，应激诱导的动物体重的减轻与CRFR1有关，但是束缚应激的动物再给予新应激所引起的HPA轴过度活跃则与CRFR1无关。

（三）急性应激的相关精神疾病的发病机制

1.病理性焦虑症发病机制

临床上焦虑症发病的内在的风险因素之一是神经质。

众所周知，神经质是气质类型中主要的人格特质之一，很大程度上由基因决定，并在早期发育过程中表现为稳定的人格特质。

神经质是多种精神疾病和行为健康的重要内在因素特质，特别是那些常见的心理疾病，如焦虑、抑郁和药物滥用等。

神经质包括负性情绪倾向和情绪的不稳定性两个大的方面。

外在风险毫无疑问就是应激事件，无论是特大应激事件或是日常应激事件的过度积压都会对健康个体的大脑应激调控区域的结构和功能产生负面影响，这些区域结构或者功能的异常与个体的焦虑敏感水平存在必然联系。

重大或者特大应激事件，比如汶川地震，对个体大脑结构和功能的影响主要集中在与情绪调节能力以及情绪反应相关的前额叶和海马、杏仁核相关区域。

而日常应激事件主要集中在与感觉系统、认知控制、工作记忆以及注意功能相关的额顶联合皮层，左右侧背外侧前额叶以及颞顶联合皮层等。

个体焦虑水平受应激事件、个体人格特质差异、大脑自身结构和功能异常（先天和应激损伤）的影响，因此将来的研究方向应当是这三个方面的综合评价和探讨。

（1）病理性焦虑症的神经递质：

相关联应激诱发焦虑症和抑郁症类似首要涉及的依然是儿茶酚胺系统，对这些传统应激神经系统以及相关的通路和靶点研究推动了焦虑症药物治疗的发展。

对5-羟色胺（serotonin，5-HT）和去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）系统突触后受体调节及相互作用的新认识使人们进一步清楚了有效药理干预的方法；此外谷氨酸受体、GABA受体以及神经肽类也为焦虑症的治疗提供了不同的药物作用位点。

再就是谷氨酸（Glu）能系统，它属于兴奋性神经递质，在中枢神经系统中广泛分布。

应激导致谷氨酸数量增多或受体被过度激活导致焦虑，有临床研究表明，若患者服用苯二

类药物或5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）类药物效果不佳时，换用减低谷氨酸能的药物可以改善患者的焦虑状态。

认识不同焦虑症类型的临床和生物学差异是现在焦虑症研究的关键。

近年对应激性焦虑的发病机制主要在两个方面：一个是遗传学、神经病理学方面的研究：一个是对神经内分泌、神经生化改变方面的研究。

（2）病理性焦虑症神经环路：

焦虑症虽然与急性创伤应激引起的恐惧不同，但却与之有许多共同通路。

同样包含海马可塑性相关的恐惧学习、条件性恐惧性应激反应等，需要启动以杏仁核为中心的神经网络系统。

动物模型研究结果已显示，参与构成应激调控焦虑的脑区环路包括前额皮层、杏仁核、海马、下丘脑、前扣带皮层及其他相联系的结构。

这些结构或其功能异常导致情绪控制障碍，构成了应激性焦虑障碍的病理结构基础及相关行为、自主活动和激素水平等生理反应的关键脑区。

在人类和动物，电刺激杏仁核区可以诱发焦虑行为，而杏仁核区损毁也干扰了恐惧感觉的产生。

除杏仁核外，通过损毁、微注射、电生理学或影像学等手段现已发现可能涉及焦虑行为调节的脑区还包括大脑皮层、海马、下丘脑和脑干等。

目前已知基底外侧杏仁核（basolateralamygdala，BLA）是调节焦虑相关状态和行为的脑的神经环路中的一个关键结构。

BLA神经元活动的增强或减弱，会相应导致动物焦虑相关生理和行为反应的变化。

BLA参与应激性焦虑行为的调控是通过其处理感觉信息的两条通路：一是从感觉丘脑通过延迟的、多突触途经传递到杏仁核的快评价、单突触通路；另一条通路主要协调来自感觉皮层和颞叶内侧结构的信息，允许更高水平的信息处理。

另外，杏仁核还接受来自室旁核和部分迷走神经的内脏信息。

在杏仁核内部也存在感觉信息的传递和整合。

杏仁核由几个解剖学和功能学上的不同亚核组成，包括侧核（lateralamygdala，LA）、基底外侧核（basolateralamygdala，BLA或者BA）和中央核（centralamygdala，CeA），而CeA可以在细分为侧区（latero-capsularsubdivisionofthecentralamygdala，CEl）和中间区（medialsubdivisionofthecentralamygdala，CEm）。

杏仁核侧核区（LA和BLA）与皮层类似，主要由谷氨酸能投射神经元和少量GABA能中间神经元组成，而BLA区中间神经元在传入信息的处理中起着重要作用；CeA区与纹状体类似，有大量的中等有棘型中间神经元。