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四慢性应激的研究方向（第4页）

PTSD的病理基础与应激性恐惧记忆密切相关，其核心症状是创伤性应激事件后恐惧记忆的不断闯入导致恐惧情绪、逃避行为和过度唤起的生理反应。

PTSD患者的恐惧记忆难以消退，并很容易提取，同时伴有强烈的情绪和感觉，记忆的重现会使患者仿佛又重新经历了一次创伤事件，从而使患者不断遭受精神折磨并且恐惧记忆被不断强化和巩固。

在这个过程中，创伤应激的信息使机体产生应激反应，并分泌大量的去甲肾上腺素和糖皮质激素，这些神经递质使杏仁核活动性升高，前额叶和海马的功能下降，从而导致PTSD的症状。

条件性恐惧（fearconditioning）模型是PTSD的典型动物模型，此模型模拟了PTSD的防御性回避行为，同时条件性恐惧形成后的消退训练是在动物模型中模拟对人类PTSD患者的暴露治疗。

长期以来，对条件性恐惧记忆形成和消退的神经环路的研究依然围绕着前额叶、杏仁核、海马等脑区对HPA轴调控这一核心应激通路来研究恐惧记忆形成、巩固、提取和消退过程，从而揭示大脑功能失衡如何导致条件化恐惧反应难以抑制或消退。

恐惧记忆消退同样是一个多脑区参与的学习记忆过程。

研究表明前额叶、杏仁核和海马均在恐惧记忆消退过程中起到重要作用。

其中，杏仁核主要参与恐惧记忆消退的获得；前额叶主要参与恐惧记忆消退的巩固；海马主要参与环境依赖的消退记忆的提取。

且这些脑区之间有广泛的交互投射，共同作用介导恐惧记忆的消退。

条件性恐惧模型中动物进行条件刺激（CS，如声音或背景）与非条件刺激（US，如足底电击）联合学习时，条件刺激（CS）单独存在即可引起条件反应（conditioningresponse，动物表现出僵立行为）；当动物再次反复暴露于条件刺激而不伴随非条件刺激的强化，条件反应将不断减弱甚至消失，这一过程为消退。

研究者一般认为消退并不能消除已获得的条件性恐惧记忆，而是抑制了条件性恐惧记忆的表达。

消退学习使原来的CS与US联结更新，而使CS不再预示US的到来。

条件性恐惧记忆消退一段时间后，在一定的条件下仍能够表达，如自发恢复（spontaneousrecovery）、续新（renewal）与重建（reinstatement）。

PTSD以其发病率高、病程长、疗效差等严重影响创伤救治，是医学研究难点。

目前对PTSD的研究，主要还是围绕创伤应激与应激环路的核心调控脑区，如前额叶、海马和杏仁核等的关系来探讨创伤应激对认知功能的损害机制。

二、慢性应激的病因学基础

（一）慢性应激致精神疾病的机制

在绝大多数情形下，能损害中枢神经引起情绪异常导致精神疾患的应激，最终都与心理应激机制相关联。

目前有关心理应激的研究较多，但其致病的机制尚不十分清楚。

多年来，国内外学者从生理和心理等不同的角度探讨心理应激对机体的影响机制。

总结有关心理应激发病机制的研究主要有以下四方面。

1.心理应激与神经系统

包括中枢神经系统和自主神经系统两方面。

尤其是下丘脑、边缘系统和自主神经系统的器质性和功能性改变，慢性应激时机体一系列的神经生化改变导致大脑器质性损害，海马结构最易受到损害。

慢性应激可选择性的损伤海马使其神经元形态发生改变且大量丢失，神经发生受损、神经树突萎缩，突触点减少。

应激不仅导致脑组织结构与功能发生变化，而且脑组织中神经递质含量也会发生改变。

2.心理应激与内分泌系统

慢性心理应激反应发生时，交感神经活动过度兴奋，血中促肾上腺皮质激素含量上调，下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenalaxis，HPA轴）和交感-肾上腺髓质系统（sympathicoadrenalsystem，SAS）被激活启动参与应激反应，引起GC、NE等过度释放造成了机体各个器官、各个系统应激性损伤，引发多种相关躯体和精神类疾病。

HPA轴主要涉及促肾上腺皮质释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和糖皮质激素（GC）三种激素。

慢性应激过程中，下丘脑室旁核（PVN）分泌CRH，垂体上CRH受体CRHr接受CRH，分泌ACTH，然后ACTH刺激肾上腺皮质分泌GR，GR能够影响整个机体。

因此HPA轴功能紊乱，使儿茶酚胺、糖皮质激素的分泌持续增多，DA、5-HT的含量降低等神经内分泌异常，神经递质代谢紊乱等情况，并引起一系列的病理反应是应激性损伤的关键所在。

3.心理应激与免疫系统

国内外动物和人群研究均显示，心理应激后期机体的免疫功能受到损害和抑制，包括自然杀伤细胞（naturalkillercell，是机体重要的免疫细胞）活性降低，淋巴细胞的数量和增殖减少，最终导致机体整体免疫功能下降，包括细胞免疫和体液免疫功能的紊乱，从而增加机体对各类疾病的易感性。

另一方面，神经系统的调控往往都是双向性的，反过来免疫功能障碍又会影响交感神经系统和HPA轴，或者说免疫调节和儿茶酚胺发生相互作用，和免疫的成分直接和中枢神经系统发生相互作用，都会影响机体应激反应的整体功能调控。

4.心理应激与行为

心理应激可以引起焦虑、抑郁、应激障碍等，同时还导致学习记忆能力下降、认知功能改变，以及行为的改变。

同时个体认知评价功能受损又导致应激反应的负性效应扩大，增大患病风险。

在实验动物方面：体重下降、糖水偏爱率下降、水平运动得分降低以及强迫游泳或悬尾不动时间延长，都是典型的慢性不可预知应激可导致的抑郁样行为表现。