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二抗精神病药物的不良反应与防治（第13页）

不推荐使用抗胆碱能药物，会使恶化症状。

有个案报道ECT和深部脑刺激有一定效果。

2.代谢综合征

抗精神病药物引起的体重增加及糖脂代谢异常等代谢综合征的症状目前已成为药物治疗中需要重视的问题，也是第二代抗精神病药物常见的不良反应，严重影响患者服药的依从性，同时在很大程度上增加了患心血管疾病和糖尿病的风险。

第二代抗精神病药物比第一代抗精神病药物更易引起代谢综合征，发生率约9%以上。

在第二代抗精神病药物中以氯氮平和奥氮平居首位，50%以上患者在治疗的第一年就出现，约78%的首发精神分裂症患者服用奥氮平后在治疗的前3个月就出现体重增加超过7%，超过50%的患者服用氯氮平或奥氮平后出现糖脂代谢异常，女性略高于男性；其后依次是喹硫平、利培酮、氨磺必利；阿立哌唑的影响较少，齐拉西酮对代谢的影响最小。

治疗原则如下：

（1）预防为主：

①所有患者在用药前要评估发生代谢综合征的风险，合理选用抗精神病药物，如患者偏胖或已有代谢方面的问题应尽量不选用对代谢影响大的药物；②建议定期监测体重、血糖和血脂，观察动态变化；③对于体重增加大于基础体重7%时，要建议患者调整饮食结构及生活方式，增加锻炼，而当体重增加大于10%时建议考虑现有的治疗方案，为了预防体重进一步增加，鼓励减肥，必要时换药。

（2）体重增加的治疗研究证据：

①目前疗效比较明确的是二甲双胍治疗，几项随机对照研究均发现二甲双胍在一定程度上能减轻抗精神病药物引起的体重增加和改善胰岛素抵抗，每天使用600～1000mg，分两次在餐后半小时内服用，持续3个月；②生活方式干预：包括饮食控制和体育锻炼，制定个体化饮食管理和持续的体育锻炼方法；③如果患者存在快速或严重的体重增加、血脂异常、血糖异常等，建议内分泌代谢专科处理。

3.内分泌系统紊乱

抗精神病药物可引起泌乳素升高、月经紊乱、性激素水平异常及性功能异常，而高催乳素血症可加重溢乳、性激素水平异常、月经紊乱（闭经）及性功能改变等。

以利培酮、帕利哌酮、舒必利较多见，其次是鲁拉西酮、奥氮平和齐拉西酮，而氯氮平、阿立哌唑及喹硫平的影响最小。

研究报道小剂量阿立哌唑有降低高催乳素血症的作用。

目前认为高催乳素血症与作用于多巴胺D2受体有关。

治疗：①减药或换用另一种影响小的药物；②闭经可采用中药治疗（如乌鸡白凤丸），人工周期等方法；③药物治疗，有研究发现使用多巴胺拮抗剂溴隐亭效果并不明显，一项研究使用二甲双胍来治疗抗精神病药物引起的闭经，约67%的患者在服用1000mgd二甲双胍3月后恢复月经，同时还发现胰岛素抵抗的改善在月经恢复中起着非常重要的作用。

4.心血管系统不良反应

几乎所有的抗精神病药物均可能引起心血管系统方面的不良反应，表现为体位性低血压、心动过速、心动过缓和心电图改变（可逆性非特异性ST-T波改变，T波平坦或倒置和QT间期延长）和传导阻滞。

体位性低血压会增加患者发生意外摔倒和骨折的风险。

抗精神病药物引起的代谢综合征也会增加患心肌梗死的风险，尤其是长期服用抗精神病药物的患者，临床上应该关注。

体位性低血压与抗精神病药物作用于α肾上腺素受体有关。

喹硫平、氯氮平、利培酮和帕利哌酮以及低效价第一代抗精神病药物如氟哌啶醇和氯丙嗪较多见，其次是阿立哌唑，而奥氮平和齐拉西酮少见，常发生在药物快速加量或剂量偏大时。

此时应让患者平卧，头低位，监测血压。

必要时静脉注射葡萄糖，有助于血压恢复。

抗精神病药物可减慢心脏复极，从而引起心动过缓、QT间期延长甚至房室传导阻滞，这就大大增加了患室性心律失常和猝死的风险。

发生QT间期延长的危险因素包括服药前存在QT间期延长、女性患者、心电图异常、高剂量抗精神病药物。

QTc间期是校正的QT间期，反应心肌细胞复极过程的指标，正常上限值为440毫秒，超过此限即属延长，QTc间期延长被认为与多源性室性期外收缩和多形性室性心动过速有关，可引起晕厥、心脏停搏和室颤性猝死。

QTc间期超过470～500毫秒可明显增加发生扭转型室性心动过速和心室颤动的风险，临床上表现为心源性晕厥或称为阿-斯综合征，猝死的风险很高。

在第一代抗精神病药物中，注射用氟哌啶醇可引起轻度QTc间期延长，美国FDA在2007年曾警惕使用哌啶醇注射剂，后强烈推荐在使用哌啶醇注射剂时监测心电图的改变。

低效价药物如氯丙嗪、硫利达嗪引起心电图异常与剂量呈依赖关系。

第二代抗精神病药物中，以齐拉西酮和舍吲哚的影响最大，齐拉西酮和舍吲哚可引起明显的QTc间期延长。

齐拉西酮引起轻度至中度的、剂量依赖性的QTc间期延长。

齐拉西酮治疗的患者中，12.3%（9767941）的患者QTc间期延长30～60毫秒，而安慰剂治疗者为7.5%（73975）。

齐拉西酮治疗者中QTc延长超过60毫秒者发生率为1.6%（1287941），安慰剂治疗者为1.2%（12975）。

在3266例齐拉西酮治疗者中，QTc间期超过500毫秒者有3例（1%），538例安慰剂治疗者中，有1例（0.2%）。

因此，齐拉西酮不应与已知延长QTc的药物合并使用。

舍吲哚在正常的临床用药范围内可引起剂量依赖的QTc间期延长，平均延长大约20～30毫秒。

在临床试验中发现部分患者的QTc间期超过500毫秒（QTcB5.32，QTcF2.0%），有几例患者出现尖端扭转，但合并使用了其他能引发尖端扭转的药物。

氯氮平可延长QTc间期，服用氯氮平治疗者14000～13000会发生猝倒，伴有呼吸抑制或心脏停搏。