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二抗精神病药物的不良反应与防治（第3页）

1.氯氮平（Clozapine）

氯氮平于1958年在瑞典被合成，1972年在奥地利和瑞典上市。

氯氮平是第一个第二代抗精神病药物，在精神分裂症的药物治疗发展历史上具有里程碑式的意义。

氯氮平是第一个可有效治疗对其他药物无效的难治性精神分裂症的药物，也是第一个用来治疗社会退缩、情感淡漠等阴性症状的药物，有助于患者重新回归社会生活。

氯氮平很少产生EPS，也是迄今为止极少引起迟发性运动障碍的抗精神病药物之一。

通过长期用药观察发现氯氮平选择性抑制中脑边缘通路的多巴胺神经元，而很少作用于纹状体通路上的多巴胺系统，这是氯氮平不引起EPS的重要特性之一。

氯氮平对结节漏斗部多巴胺能系统影响小，故不会引起高催乳素血症。

氯氮平是第二代抗精神病药物物的开创者。

1990年美国FDA同意氯氮平治疗难治性精神分裂症患者和因为严重EPS或迟发性运动障碍而不能耐受典型药物的精神分裂症患者。

我国在1980～2000年近20年间使用此药非常普遍，近年来作为一线使用正逐渐减少。

氯氮平对多种受体包括5-HT

2A

、5-HT2B、α-肾上腺素和胆碱受体有亲和性，与D2受体的亲和性相对较低。

氯氮平对5-HT2受体亲和性较高，也具有5-HT

2A

激动作用，因此可抗焦虑和抗抑郁。

对组胺H1型受体和乙酰胆碱毒蕈碱样M1受体的强亲和性，以及对σ受体的低亲和性等多受体作用特点，显示其临床作用的广谱性及产生多种不良反应的特点。

氯氮平因引起低血压与镇静，应从低剂量开始（12.5～25mgd），以隔天25或50mg的速度增加。

氯氮平与之前已用的一个抗精神病药合用时，交叉药物滴定的原则是氯氮平剂量达到100mgd时，应减少以前药物的剂量。

典型的目标剂量为300～600mg天。

药物血清浓度超过350ngml时会有较好的治疗效果。

对治疗无反应的案例应测定其药物浓度水平，治疗期间对其疗效反应的评估时间要比大多数药物长，有些患者需要3～6个月才能出现疗效。

如果氯氮平连续治疗6个月仍无疗效，可缓慢增加至最大剂量900mg天。

治疗适应证：①难治性精神分裂症患者；②出现严重迟发性运动障碍的精神分裂症患者；③分裂情感性障碍、难治性躁狂和严重精神病性抑郁症；④小剂量（25mg天）用于帕金森病和因多巴胺激动剂所致精神障碍患者的治疗。

氯氮平的风险与不良反应，及其处理措施如下：

粒细胞缺乏症：在氯氮平治疗的第一年内粒细胞缺乏症的患病率可达0.8%，治疗的前3个月最多见。

通过血液系统的监测已使粒细胞缺乏症所致的死亡人数明显下降。

氯氮平治疗的头6个月需每周检查白细胞计数，之后每两周检查一次。

目前已建立了以白细胞和中性粒细胞绝对数计数为基准的严格规范用药指南（表28-2）。

表28-2对服用氯氮平治疗的患者血液学监测指南

如粒细胞缺乏症病情继续进展，应立即请血液科专家会诊。

采取隔离措施和预防性应用抗生素以预防感染。

粒细胞集落刺激因子可用于缩短粒细胞缺乏症的患病持续时间。

尽管锂盐可使白细胞数目增多，但它不能用来治疗或预防氯氮平引起的粒细胞缺乏。

一旦患者服用氯氮平后导致粒细胞缺乏，以后不应再使用该药。

氯氮平禁用于患有骨髓及外骨髓增殖障碍的患者，以及活动期结核或人类免疫缺陷病毒感染所致免疫功能受损的患者，因为这些情况会增加患粒细胞缺乏症的风险。

氯氮平也禁与引起骨髓抑制的药物如卡马西平等合用。

氯氮平很少引起EPS。

需注意氯氮平有引起恶性综合征（NMS）的风险，事实上也确实有单用氯氮平引起NMS的报道。

服用氯氮平的患者如果有发热症状时需注意排除是否有感染，粒细胞缺乏或NMS等情况。