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第三节 抗抑郁药（第14页）

曲唑酮（trazodone）于1966年在意大利成功研发，具有区别于TCAs的三唑吡啶化学结构，也是第一个第二代抗抑郁药。

在曲唑酮基础上开发出来的奈法唑酮（nefazodone），因其肝毒性未能在中国上市，故不做介绍。

曲唑酮口服给药后大部分被消化道吸收，达峰时间约1个小时。

与食物同服能增加药物吸收的总量，但峰浓度降低，达峰时间增加一倍。

曲唑酮的一些不良反应如头晕与峰浓度有关，因此药物与食物同服可以增加患者对药物的耐受性。

每日2次服总剂量50～150mg曲唑酮时，其药代动力学为线性关系。

每日2次服药，药物浓度大约在36个小时达到稳态，如果调整剂量，再达稳态的时间是在剂量调整12个小时后。

因个体差异，服用同样剂量时患者的稳态血药浓度可能相差4倍。

曲唑酮血浆蛋白结合率大约为90%，且在组织分布无特异性，即在任何组织中均有分布。

曲唑酮的主要代谢产物为α-2-甲基-4-氯苯氧基丙酸（mCPP），曲唑酮和mCPP均能透过血脑屏障。

曲唑酮也分泌到乳汁中，一项研究显示乳汁中的浓度大约是孕妇血浆浓度的14%。

曲唑酮主要经由肝细胞色素P450系统通过羟基化和氧化代谢。

几项研究表明CYP3A4酶在生成主要的活性代谢产物mCPP中起作用，另外一些研究认为是CYP2D6。

曲唑酮消除具有二相性，即其半衰期为3～6个小时和5～9个小时。

主要通过肾脏代谢，大约1%以母体排出体外。

主要活性代谢产物mCPP的半衰期大约14个小时。

曲唑酮的主要药理作用是通过突触后5-HT

2

受体介导。

体外研究显示曲唑酮也能作用于突触前膜的5-HT转运体，但人体研究显示其作用很弱且可以忽略不计。

曲唑酮是强的5-HT

2a

受体拮抗剂，对5-HT

2

选择亲和力是5-HT

1

的100倍。

与其他抗抑郁药一样，长期使用曲唑酮可导致5-HT

2

以及β-肾上腺素能受体功能下调。

曲唑酮的主要代谢产物mCPP对5-HT受体也有活性作用，研究显示其可能是5-HT

1b

、5-HT

1c

、5-HT

1d

和5-HT

1a

受体的激动剂。

曲唑酮的抗抑郁效果主要通过母体而非其代谢产物产生作用。