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四慢性应激的研究方向（第1页）

“沈渔邨精神病学（第6版）（..）”

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第四节

精神疾病的应激病因学基础

一、急性应激的病因学基础

（一）急性应激的脑环路机制

个体在应激情境下发生急性应激反应，主要表现为认知改变、情绪反应、生理反应、行为变化、精神症状和工作效率等多个方面。

同样的应激在生命的不同时期诱导的应激反应却不相同，不同的应激模式和强度诱导的反应也存在差异。

急性应激系统启动的模式涉及促肾上腺皮质激素释放因子CRF驱动的交感神经和行为上的“战斗-逃跑”

反应，这是由促肾上腺皮质激素释放因子1型受体（CRFR1）介导的。

CRFRl也能激活HPA轴。

HPA轴涉及CRF和加压素，它们在下丘脑室旁核（PVN）小细胞性神经元中合成，这些神经元分泌这些多肽进入门脉系统，以激活垂体前叶合成黑素细胞皮质素原，然后其被处理成促肾上腺皮质激素（ACTH），阿片样物质和黑皮质素等。

ACTH刺激肾上腺皮质分泌皮质醇（人类等）和皮质酮（大鼠和小鼠等）。

几个传入通路激活PVN中的CRF神经元，这其中就包括边缘系统通路，这条通路能被心理应激因子激活；还包括上行脑干通路，这条通路还可以传递内脏和感官刺激信号。

目前常用的急性应激动物模型有高架心理应激模型、社会挫败应激模型，束缚应激、足部电击等不同模型。

这些不同的应激核心环路都涉及前额叶、海马、杏仁核对丘脑核HPA的调控，但也有各自不同脑区环路特点。

下面用常用的急性应激动物模型分别讨论其相应的环路机制。

1.单个社会应激

把雄性大鼠暴露给单个社会应激时，活化了外侧隔核、终纹床核、外侧视前区、下丘脑外侧区、下丘脑室旁核和杏仁核等前脑脑区，脑干自主和单胺能神经系统也被活化，如导水管周围灰质、中缝核、蓝斑和孤束核等；当给予重复社会应激时，前脑区的终纹床核、下丘脑室旁核和杏仁内侧核参与应激反应，脑干中只有导水管周围灰质和中缝核被活化了，由此可以看出两种社会应激模式下所参与的脑区是不同的，同样的社会应激，在大鼠、小鼠和仓鼠中诱发的脑区反应也不尽相同。

大量研究结果显示，中脑多巴胺神经环路参与了社会应激，腹侧被盖区和前额叶皮层到伏隔核的投射参与了这个过程。

应用最新的光遗传手段也验证了腹侧被盖区到前额叶皮层和伏隔核的投射参与了社会应激诱导的抑郁样行为，这个环路主要是腹侧被盖区中的多巴胺神经元来调节的，当光刺激活化这些神经元，能增强小鼠对社会应激的敏感性，使得小鼠快速表现出抑郁样行为，如社会回避行为增加和糖水偏好降低。

用灵长类的近亲树鼩作为社会应激动物模型的研究发现：单个心理应激暴露后，参与的脑区有下丘脑室旁核、杏仁中央核和埃-韦二氏核，由CRF和1型尿皮质激素来介导起作用的。

前额叶皮层和海马等边缘系统也参与了树鼩对于社会应激的反应和调节。

2.单个束缚应激

束缚应激的强度和持续时间会对动物产生不同的影响，中度急性束缚应激能够活化杏仁核，海马和大脑皮层，而重度应激除了上面区域被活化外，下丘脑室旁核、蓝斑和杏仁核也被激活了。

中度和重度急性束缚应激能够激活海马除齿状回以外的区域。

扣带回皮层在重度应激后被活化，而长期重度应激后并没有被激活，这些结果提示下丘脑室旁核和蓝斑对急性束缚应激有相对抵抗力，而下丘脑室旁核、蓝斑和杏仁核在重度应激的感觉上起重要作用。

边缘系统脑环路参与介导应激相关的稳态平衡，如内侧前额叶和海马腹侧下托等，然后影响HPA轴输出。

内侧前额叶不是直接投射到HPA轴环路中下丘脑室旁核内的效应神经元，而是投射到PVN周围的前脑区；当损毁内侧前额叶或海马腹侧下托影响了终纹床核前部对束缚应激的反应，同样逆行和顺行追踪实验也证明了内侧前额叶和海马腹侧下托对终纹床核前部的投射，然后终纹床核前部再投射到下丘脑室旁核（PVN）。

经鉴定，终纹床核前部对PVN的投射主要是抑制性的GABA能神经元。

这些结果支持应激诱导的内侧前额叶和海马腹侧下托抑制性的作用主要在终纹床核前部整合后，再通过HPA轴输出，而不是并行或更复杂的多突触网路的模式。

应激改变了内侧前额叶内的边缘前皮质投射到终纹床核前部的神经元的树突分支和树突脊的密度，而海马腹侧下托并没有明显的突触可塑性或功能活化，表明边缘前皮质到终纹床核前部的投射环路中神经元突触的不稳定性介导了应激反应。

3.单个足部电击

参与足电击应激的脑区有杏仁核，终纹床核腹侧部，伏隔核，腹侧被盖区，边缘环路（包括前额叶背侧部，伏隔核核心部，腹侧苍白球）等，抑制杏仁基底外侧核，丘脑内侧背核，腹侧前额叶对药物成癣行为没有影响。

这些数据表明，电击应激激活了杏仁中央核的边缘环路，这条环路通过腹侧被盖区激活动机输出的环路，参与了按压杠杆反应（leverpressresponding），与此概念一致，当D1D2多巴胺受体拮抗剂氟奋乃静注入到背侧前额叶后阻断了电击诱导的复原。

此外，抑制伏隔核壳部则阻断了电击诱导的前额叶中多巴胺的增加，并伴随着阻止了复原的响应。

而且，还支持杏仁中央核到腹侧被盖区动机环路参与可卡因成瘤的应激诱导的恢复的观点，失活背侧前额叶则阻止了应激诱导的伏隔核中心部谷氨酸释放，而同时抑制复原响应。

总之，电击激活了杏仁中央核中的边缘回路，反过来激活腹侧被盖区的多巴胺能神经元，然后再投射到背侧前额叶。